春秋战国属毋敛古国,秦代属象郡,汉代属牂牁郡、置毋敛县,新王莽始建国元年,改有敛县。汉建武元年改毋敛县。两晋后改绥宁县。唐代置石牛县,宋初置中平县,元代置独山州蛮夷军民长官司。明太祖洪武十六年,置九名九姓独山州长官司,属都匀卫(九名指翁奇、摆九、瓢洞、大地、鸡公、高乙、兰寨、秧寨、五水9琫<亦作“牌”>,九姓指委9姓琫目<土官>莫、陆、梁、黎、韦、孟、岑、罗、吴9姓管辖之);明孝宗弘治七年置府后升为独山州。清代,独山州隶属都匀府。独山州辖州同1、长官司4、土舍2(即三脚屯州同<今三都县县境>、独山司、烂土司<今三都烂土>、丰宁上司、丰宁下司、三埲舍<从丰宁下司析出>、普安舍<今三都普安>)。
1912年,属都匀府独山州。1914年,改独山县,所辖三屯脚州同改设三合县。1941年,重订各县等级,独山县为一等一级县,为贵州省八个行政督察区中的第二行政督察区的专员公署所在地,时为贵州省的第四大城市,国统区第十四大城市。1949年11月解放后,将第二行政督察区改设为独山专区,因专署驻地在都匀,1952年改为都匀专区,独山县隶属都匀专区。1956年撤销都匀专区,将都匀、独山、荔波、平塘、三都5县划归黔南布依族苗族自治州。1957年独山县、荔波县、平塘县(部分)三县合并,1961年三县分设,独山县沿用至今。